Fichamentos

Co-Fatores do HPV na Oncogênese Cervical 

Artigo 01

Ficha de citações

Co-Fatores do HPV na Oncogênese Cervical

PINTO, A. P; TULIO, S; CRUZ, O.R. Co-Fatores do HPV na Oncogênese Cervical. Revista da Associação Médica Brasileira, V.48 n.1, p. 73-76, São Paulo Jan./Mar.2002.

  

“Vários estudos na literatura suportam a forte associação existente entre a oncogênese e progressão neoplásica relacionada ao HPV e ao sistema imunológico”.

“O papel da resposta imune local na carcinogênese cervical foi quantitativamente estudado por imunohistoquímica. Uma associação significativa entre o aumento do número de células imunocompetentes e o aumento do grau da neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) foi encontrado.”

“O aumento da expressão de genes do HPV em mulheres infectadas pelo HIV pode potencialmente ser explicada por interações envolvendo a proteína transativatora do HIV-1 (tat 1) e a proteína promotora do HPV 16 (p97), levando a reversão da repressão de E2. De outra maneira, a mesma proteína do HIV tem também  demonstrado ser capaz de inibir a proliferação de células T in vitro.”

“De acordo com Lo et al (1992), a mutação do gene que codifica a proteína 53 (p53) não é um acontecimento comum no câncer cervical, ocorrendo em 3 dos 14 casos estudados por estes autores. Entretanto, ela pode estar relacionada com a carcinogênese pelo HPV segundo outros autores.”

“Exposição, idade de início, período e frequência de consumo de cigarros, todos estes fatores parecem influenciar na incidência de NIC e câncer cervical.”

“Os dois mecanismos principais pelo qual o hábito de fumar contribui para a oncogênese cervical incluem a exposição direta do DNA de células epiteliais cervicais a nicotina e a cotidina, e a produtos metabólicos do tipo esperado a partir de reações com hidrocarbonetos policíclicos aromáticos e aminas aromáticas, outros componentes da fumaça do cigarro.”

“Um segundo mecanismo que pode explicar a carcinogênese relacionada ao tabaco é a imunossupressão. Este dado experimental é apoiado por estudos clínicos que revelam a associação do hábito de fumar e história de condições imunosupressivas em pacientes jovens com doença invasiva cervical.”

“Receptores de glicocorticóides, dentre outros fatores celulares de transcrição, têm sido identificados como capazes de ligarem-se à região regulatória upstream de vários HPVs e aumentar o nível de expressão dos oncogenes virais E6 e E7, oncoproteínas capazes de induzir defeitos mitóticos.”

Os Papilomavírus humanos – HPV: Carcinogênese e imunogênese

Artigo 02

Ficha de citações

Os Papilomavírus humanos – HPV: Carcinogênese e imunogênese

CAMARA, G. N. N. de L.; CRUZ, M. R.; VERAS, V.S.; MARTINS, C.R.F. Os Papilomavírus humanos – HPV: Carcinogênese e imunogênese. Universitas Ciências da Saúde - vol.01 n.01 - pp. 159-166, 2003.

“Há estimativas de que cerca de 20% dos casos de câncer em humanos estão associados com alguns grupos de vírus, entre eles o dos Papilomavírus humanos. O carcinoma cervical é provavelmente um dos melhores exemplos de como uma infecção viral pode levar ao câncer.”

“Técnicas modernas de biologia molecular, como a clonagem de oncogenes virais e ensaios de transformação celular, possibilitaram o estudo detalhado do processo de carcinogênese desencadeado por proteínas do HPV, em especial nos tipos classificados como de alto risco, como o HPV-16 e o HPV-18.”

“A proteína E6 do HPV-16 degrada e inativa a proteína celular p53 pela via de proteólise, mediada pela ubiquitina.”

“A degradação da p53 resulta em aumento da instabilidade genética e em acúmulo de mutações oncogênicas.”

“Tendo considerado o papel do vírus na indução da carcinogênese, é importante também salientar que apenas uma pequena fração, menos de 3%, das mulheres portadoras de HPVs de alto risco desenvolve lesões de câncer de colo do útero.”

“Fatores genéticos do hospedeiro como o polimorfismo no códon 72 da proteína p53, com relevante papel no controle do ciclo celular, e o polimorfismo nos genes MHC (major histocompatibility complex) de classe I (em humanos, HLA-A, HLA-B e HLA-C), com relevante papel em eventos imunológicos, conferem uma menor ou maior susceptibilidade às infecções por HPVs de alto risco.”

“A maioria das infecções virais é eliminada por meio de respostas mediadas por células. As células apresentadoras de antígeno, APCs (antigen presenting cells), desempenham um papel crítico na indução de todas as respostas imunológicas dependentes de linfócitos T.”

“A prevalência de alterações celulares pré-neoplásicas é alta em pessoas com comprometimento imunológico, como transplantados renais ou indivíduos infectados com HIV (Staley, 2001; Sasadeuz et al., 2001; Mosciki, Kelly & Ellenberg, 2001).”

“Uma vacina profilática contra o HPV, incluindo os quatro tipos mais comuns (HPV-16, 18, 31 e 45), poderia prevenir 75% dos casos de câncer cervical e uma fração importante de outros cânceres anogenitais (de vulva, vagina, ânus e pênis) (Plummer & Herrero, 2000).”

Biologia molecular do câncer cervical

Artigo 03

Ficha de citações

Biologia molecular do câncer cervical

RIVOIRE, W.A.; CORLETA, H.V.E.; BRUM, I.S.; CAPP, E. Biologia molecular do câncer cervical. Rev. Bras. Saúde Matern. Infantil, v 6, n 4, p. 448-450, Recife.out. / dez., 2006.

“Existe forte evidência clínica e experimental de que o papiloma vírus humano (HPV) tem papel central no desenvolvimento e crescimento do câncer cervical.”

“Os genes são compostos por moléculas de DNA, no núcleo celular. Eles especificam sequências de aminoácidos que devem ser ligados uns aos outros para formar determinada proteína, que deverá realizar o efeito biológico do gene.”

“Mutações em um gene podem perturbar a célula, alterando a quantidade de proteína ou a atividade desta.”

“Proto-oncogenes estimulam, enquanto genes supressores inibem os processos de divisão celular. Coletivamente, essas duas classes de genes são responsáveis pela proliferação descontrolada, encontrada nos cânceres em humanos.”

“As células humanas estão equipadas com mecanismos de controle da divisão celular. Mutações no conteúdo genético destas células podem superar estas defesas e contribuir para a formação do câncer.”

 “A integração do DNA viral ao genoma da célula hospedeira é, provavelmente, o passo mais importante na carcinogênese cervical. A combinação da perda da regulação transcripcional viral e a ativação da transcrição do DNA viral integrado podem levar a super expressão de genes, que são essenciais ao desenvolvimento do carcinoma cervical.”

“Em breve, serão utilizados delineamentos racionais e acurados de biologia molecular e terapêutica gênica como adjuvantes no tratamento do câncer cervical e outros.”

Câncer cervical: etiologia, diagnóstico e prevenção

Artigo 04

Ficha de citações

Câncer cervical: etiologia, diagnóstico e prevenção

SANTANA, E.A.; BISELLI, P.M.; BISELLI, J.M.; ALMEIDA, M.T.G.; BERTELLI, E.C.P. Câncer cervical: etiologia, diagnóstico e prevenção. Arq Ciênc Saúde, v 15, n 4, p 200-202, out/dez. 2008.

“Na cérvice, a infecção inicial ocorre nas células basais, por meio de pequenas lesões no tecido ou durante o processo de metaplasia de células escamosas na zona de transformação quando as células basais são expostas.”

“O HPV é um vírus de DNA e os seus genes podem manipular o controle do ciclo celular do hospedeiro para promover a sua persistência e replicação.”

“A interação entre proteínas virais e proteínas do ciclo celular do hospedeiro resulta na perda de pontos de checagem da replicação do DNA, importantes para a manutenção do genoma do hospedeiro, e também no acúmulo de anormalidades genéticas.”

“O método convencional para rastreamento do câncer cervical é a colpocitologia oncológica, ou teste Papanicolaou, considerado um método de baixo custo, simples e de fácil execução.”

“Além do Papanicolaou, novos métodos de rastreamento do câncer cervical, como testes de detecção do DNA do HPV e inspeção visual do colo do útero utilizando ácido acético (VIA) ou lugol (VILI), são apontados como eficazes na redução das taxas de mortalidade por câncer do colo do útero.”

“As células alteradas presentes no esfregaço de Papanicolaou são divididas em graus de gravidade (NIC – Neoplasia Intraepitelial Cervical I, II e III) diretamente relacionados à proporção em que o epitélio cervical é substituído por células atípicas. Nas alterações celulares classificadas como NIC, as células esfoliadas apresentam uma relação núcleo-citoplasma aumentada e um padrão irregular da cromatina.”

“O câncer do colo uterino invasivo evolui, em cerca de 90% dos casos, a partir da NIC, mas nem toda NIC progride para um processo invasivo. Todas as NIC devem ser consideradas lesões significativas e como tal devem ser tratadas.”

“É estimado que uma redução de cerca de 80% da mortalidade por câncer cervical pode ser alcançada pelo rastreamento de mulheres na faixa etária entre 25 e 60 anos, por meio do teste Papanicolaou.”

Os testes para o desenvolvimento de vacinas contra o HPV-16 estão em andamento desde 1997, e os resultados de fase I para vacinas contra HPV tipo 11 e tipo 16 indicam que a administração é segura e estimula a produção de anticorpos neutralizantes em níveis que excedem àqueles observados em indivíduos naturalmente infectados por HPV, indicando que a vacina é imunogênica.”

“O desenvolvimento e utilização de vacinas terapêuticas podem prevenir a progressão de câncer cervical invasivo e evitar infecções e neoplasias intraepiteliais relacionadas ao HPV.”

Os papilomavírus humanos – HPV: histórico, morfologia e ciclo biológico

Artigo 05

Ficha de citações

Os papilomavírus humanos – HPV: histórico, morfologia e ciclo biológico

CAMARA, G. N. N. de L.; CRUZ, M. R.; VERAS, V.S.; MARTINS, C.R.F. Os papilomavírus humanos – HPV: histórico, morfologia e ciclo biológico. Universitas Ciências da Saúde, v 01, n 01, p 150-154, 2003.

“(...) somente no século XX, a ciência e a tecnologia desenvolveram métodos e instrumentos que permitiram identificar e caracterizar esses patógenos, demonstrando, in vitro ou in vivo, sua capacidade de infectar, reproduzir-se e transmitir-se de uma célula hospedeira a outra (...).”

“Aparentemente, as verrugas genitais eram bastante comuns e os médicos gregos e romanos foram os primeiros a observar a transmissão sexual dessas lesões. (...) mas suas causas eram desconhecidas.”

“No início do século XX, G. Ciuffo foi o primeiro a suspeitar que as verrugas eram causadas por vírus.”

“Em 1933, Richard E. Shope, do Departamento de Patologia Animal e Vegetal, do Instituto Rockefeller para Pesquisa Médica, em Princepton, Nova Jersey, descobriu que os papilomas podiam ser transmitidos de coelhos selvagens, os rabo-de-algodão (cottontail rabbits), aos coelhos domésticos por meio de filtrados livres de células. Descobriu também que o agente causador desses tumores era um vírus, muito semelhante ao que produzia os papilomas em homens, em bois e em cachorros e o denominou de Papilomavírus.”

“Apesar do conhecimento de que outros membros do grupo dos Papilomavírus eram carcinogênicos em coelhos e também capazes de transformar alguns tipos de células de roedores (zur Hausen & De Villiers, 1994), não havia sido estabelecida, até a década de 1970, uma correlação entre o HPV e o carcinoma cervical humano.”

“Os papilomavírus são vírus de DNA de dupla fita (dsDNA) que infectam vertebrados.”

“O nome papilomavírus foi composto do latim papila, diminutivo de papula, projeção ou saliência em forma de mamilo e da desinência - oma, usada pelos antigos médicos gregos para designar as tumorações ou os entumescimentos.”

“A partícula viral, o vírion, consiste de uma capa protéica, o capsídeo, que envolve o genoma viral (...). Os papilomavírus são pequenos vírus não envelopados, arredondados, com diâmetro em torno de 55 nm, quando observados com contrastação negativa, por microscopia eletrônica.”

“Os papilomavírus são espécie-específicos e têm tropismo pelo epitélio escamoso da pele e das mucosas. Além disso, os diversos tipos que infectam uma determinada espécie mostram uma tendência a se instalar em regiões preferenciais do organismo, como, por exemplo, mãos, pés, mucosa oral ou genital.”

Papilomavírus humano e neoplasia cervical

Artigo 06

Ficha de citações

Papilomavírus humano e neoplasia cervical

ROSA, M.I. da; MEDEIROS, L.R.; ROSA, D.D.; BOZZETI, M.C.; SILVA, F.R.; SILVA, B.R. Papilomavírus humano e neoplasia cervical. Cad. de Saúde Pública, v 25, n 5, Rio de Janeiro, p. 953-956, Jan./Mai. 2009.

“O câncer cervical é responsável por 6% de todas as neoplasias entre mulheres, com cerca de 500 mil novos casos diagnosticados a cada ano.”

“(...) o HPV está classificado atualmente na família Papillomaviridae (antiga Papovaviridae). Seu genoma é composto por uma dupla hélice de DNA circular, com aproximadamente 8 mil pares de bases.”

“Foram identificados mais de 100 tipos de HPVs que são antigênicamente semelhantes. A classificação dentro de uma mesma espécie de HPV é baseada na homologia de seu genoma.”

“Apresentam tropismo celular, devido à presença de receptores específicos, cuja replicação é limitada a células de tecidos em diferenciação.”

“Nas lesões malignas, que não fazem parte da história natural do HPV, o DNA viral se integra aos cromossomos hospedeiros.”

“A proteína p53 atua no ciclo celular nos pontos de controle G1/S e G2/M, levando a uma parada nesses pontos e permitindo o reparo de possíveis danos no DNA. Dessa forma, é evitada a replicação de DNA contendo alterações genéticas.”

“No Brasil, o HPV16 é o tipo predominante nos cânceres cervicais invasivos nas regiões Sul, Centro-Oeste, Nordeste, Norte e Sudeste, com prevalências de 52%, 57%, 59%, 43,5% e 52%, respectivamente. Em relação a outros tipos de HPV (18, 31 e 33), observam-se variações regionais, sendo que na maioria das regiões o segundo mais prevalente é o HPV18, com exceção da Região Centro-Oeste, em que predomina o HPV33, e na Região Nordeste, onde o HPV31 é o segundo em prevalência.”

“Apenas a infecção pelo HPV não é capaz de levar a uma transformação maligna, sendo que a história natural das mulheres com diagnóstico de lesões precursoras de baixo grau é caracterizada por regressão espontânea, e apenas pequena percentagem persiste e evolui para câncer.”

“A integração do DNA do HPV no genoma da célula hospedeira usualmente é observada em carcinomas invasivos e em linhagens celulares de carcinoma cervical (...).”

”Permanece ainda obscuro o porquê de somente em algumas pacientes haver a integração viral, situação necessária para a transformação maligna das células epiteliais, que se tornam imortais.”

Vaccines against papillomavirus infections and disease

 Artigo 07

 Ficha de Resumo

Vaccines against papillomavirus infections and disease

VILLA, L.L. Vaccines against papillomavirus infections and disease. Salud Pública Méx., v 45, supl. 3, Cuernavaca 2003

Este artigo conceitua e descreve o papilomavírus. Este vírus está presente na pele e na mucosa de vários animais. Já foram descritos 100 tipos que afetam o ser humano. Dentre estes, 30 acometem a mucosa genital e estão divididos em de baixo e alto risco.

Descreve a estrutura molecular do vírus, que possui um genoma que consiste de uma molécula de DNA de cadeia dupla com cerca de oito mil pares de bases com três regiões identificadas: a região tardia (L de late), a região precoce (E de early) e uma região de controle longo (LCR de Long Control Region).

Explica o que ocorre no interior da célula infectada por HPV. Se for um HPV não-oncogênico seu genoma se encontrará no núcleo da célula do hospedeiro, em forma de epissoma, ou seja, as partículas virais podem ser isoladas. Já com os tipos oncogênicos, o genoma viral encontra-se integrado ao genoma do hospedeiro.

Cita alguns métodos utilizados pelos pesquisadores para o desenvolvimento de vacinas profiláticas contra o HPV em seres humanos. Relata que as experiências demonstraram que a vacina é bem tolerada e gera respostas imunes fortes.

Aborda o uso de vacinas terapêuticas para eliminar do trato ano-genital, as células que já estão infectadas pelo papilomavírus. O tratamento indicado para esse fim seria a imunoterapia, isoladamente ou em conjunto com antivirais específicos.

Finaliza discutindo a real importância das vacinas que devem ser usadas concomitantemente aos métodos de rastreamento e cobertura do HPV, para assim reduzir o número de procedimentos e intervenções como colposcopias, biópsias e tratamento das lesões precursoras.

Vírus HPV e câncer de colo de útero

Artigo 08

Ficha de citações

Vírus HPV e câncer de colo de útero

NAKAGAWA, J.T.T.; SCHIRMER, J; BARBIERI, M. Vírus HPV e câncer de colo de útero. Revista Brasileira de Enfermagem, v.63, n. 2, Brasília, Mar./Abr. 2010

“Estudos consistentes do Papiloma Vírus Humano (HPV) foram desenvolvidos a partir da década de 1980, e possibilitaram, posteriormente, no aprofundamento do conhecimento da resposta imunológica ao vírus, propiciando o desenvolvimento de vacinas com baixas doses de antígenos e altamente imunogênicas.”

“Historicamente, a associação do vírus HPV com o câncer de colo de útero começou em 1949, quando o patologista George Papanicolaou introduziu o exame mais difundido no mundo para detectar a doença: o exame Papanicolaou.”

“(...), somente na década de 70, (...). Estudos constataram que tal associação implicava na presença de um agente etiológico de transmissão sexual. Harold Zur Hausen, um infectologista alemão, constatou que o Papiloma Vírus Humano (vírus HPV) poderia ser esse agente estabelecendo inicialmente a relação do vírus com as verrugas e condilomas.”

“A integração do DNA do HPV desregula a expressão do E6 e E7, que interagem com genes supressores tumorais p53 e proteínas RB, respectivamente. Este processo prejudica a função do gene onco-supressor, com reparação do DNA, diminuição apoptose, e eventual morte celular.”

“A incidência de infecções por HPV de alto risco é mais elevada do que a de baixo risco. O HPV tipo 16 é o mais prevalente nas infecções do trato genital, chegando até 66%, seguido dos tipos 18(15%), 45(9%) e 31(6%) sendo que os 4 tipos juntos, podem corresponder até a 80% dos casos.”

“O vírus HPV é considerado o agente infeccioso de transmissão sexual mais comum. Estima-se que o número de mulheres portadoras do DNA do vírus HPV em todo o mundo chega a 291 milhões, e cerca de 105 milhões de mulheres no mundo inteiro terá infecção pelo HPV 16 ou 18 pelo menos uma vez na vida.”

“Bosch et al(7) publicaram em 1995, o resultado de um estudo multicêntrico, envolvendo 22 países. (...) achado importante na pesquisa foi a relação do tipo viral com o local do carcinoma cervical. O "HPV 16 ou relacionado" foi encontrado em 68% dos carcinomas escamosos e o "HPV 18 ou relacionado" foi encontrado em 71% dos adeno carcinomas e em 71% de adeno-escamo-carcinoma.”

Cancer, women, and public health: the history of screening for cervical cancer

Artigo 09

Ficha de citações

Cancer, women, and public health: the history of screening for cervical cancer

LÖWY, Ilana. Cancer, women, and public health: the history of screening for cervical cancer. História, Ciências, Saúde – Manguinhos, Rio de Janeiro, v.17, supl.1, jul. 2010, p.53-67.

“O presente artigo fala sobre a implantação do teste Papanicolaou. Seu processo de transformação num exame de rotina e as dificuldades dessa difusão, devido às dificuldades iniciais de leitura dos esfregaços cervicais, dificultando a escolha do tratamento adequado.”

“Revela que antes da difusão do Papanicolaou, a displasia cervical, as lesões superficiais do colo uterino e o “carcinoma in situ” eram vistos como diagnósticos raros e incomuns.”

“Confirma que após a implantação do Papanicolaou este diagnóstico raro tornou-se muito frequente. E não se podiam tratar todas as lesões superficiais com tratamentos radicais como histerectomia e radioterapia. Pois se observou que poucas lesões progrediam para carcinoma invasivo, a maioria estabilizava ou regredia.”

“Relata a dificuldade enfrentada pelos especialistas em classificar as lesões visualizadas na lâmina do esfregaço cervical. Por isso a realização periódica do Papanicolaou seria melhor indicada para detecção de células anormais, que seriam posteriormente analisadas e classificadas através do exame colposcópico e da biópsia.”

“Reafirma a importância do teste Papanicolaou para a detecção precoce de lesões pré-cancerosas e tratamento adequado, logo no início das infecções. Reduzindo desse modo o número de casos e óbitos por esse câncer.”

“O artigo conclui relembrando que com a generalização das terapias conservadoras, o principal problema do rastreio é reduzir o número de diagnósticos falsos negativos. Para isso, técnicas de triagem (leitura de esfregaços Papanicolaou e biópsias) foram calibradas de alta sensibilidade (baixo número de resultados falsos negativos) e baixa especificidade (maior número de resultados falsos positivos).”

Vacinas contra rotavírus e papilomavírus humano (HPV)

Artigo 10

Ficha de Citação

Vacinas contra rotavírus e papilomavírus humano (HPV)

Alexandre C. Linhares; Luisa Lina Villa.

LINHARES, A.C., VILLA, L.L. Vacinas contra rotavírus e papilomavírus humano (HPV). Jornal de Pediatria. (Rio Janeiro.) vol.82, n.3 (supl), p.s30-s33, Porto Alegre Julho 2006.

“Há suficientes evidências moleculares e epidemiológicas que comprovam a relação etiológica entre certos tipos de HPV e o câncer do colo do útero e suas lesões precursoras.”

“Mais de 98% dos tumores de colo de útero são causados por esses vírus. Os tipos de HPV presentes nesses tumores são diferentes daqueles encontrados em lesões benignas da região anogenital, dentre as quais os condilomas são os mais frequentes, sobretudo entre os jovens ou em pacientes imunodeprimidos.”

“Os papilomavírus são vírus espécie-específicos e, portanto, não são transmitidos entre espécies animais diferentes. Entretanto, existe uma elevada semelhança na estrutura genômica desses vírus, o que possibilita extrapolar, para os humanos, uma série de aspectos das relações vírus-hospedeiro observadas em animais, particularmente nos aspectos imunológicos dessas infecções.”

“O capsídeo dos papilomavírus é constituído por duas proteínas designadas L1 e L2. A expressão dos genes tardios L1 sozinho, ou L1 e L2, nos mais diversos sistemas de expressão (bactérias, leveduras, células de inseto), gera partículas cuja estrutura é muito semelhante aos vírions isolados de lesões naturais, mas não contêm o DNA viral e, portanto, são designadas por (...) partículas semelhantes a vírus ou VLP (virus-like particles).”

“Além de VLP de L1 e/ou L2 de diversos tipos de HPV, algumas proteínas precoces também têm sido propostas como antígenos vacinais, particularmente E6 e E7, por estarem diretamente envolvidas no descontrole da proliferação e transformação celulares.”

“Ensaios clínicos de vacinas profiláticas contra HPV-16 estão em andamento desde 1997. Na maioria desses ensaios, injetam-se VLP de HPV-16 purificadas a partir de culturas de leveduras ou células de inseto contendo vetores de expressão recombinantes com os genes L1 e/ou L2.”

“Em conclusão, vacinas efetivas e seguras contra HPV poderiam ser importantes instrumentos de prevenção de câncer do colo do útero em todo o mundo, particularmente nos países em desenvolvimento.”